mardi 27 novembre 2012

gynecologue femme à Bouira : Contraception orale et risque de cancer du sein : que dire à nos patientes ?

Publié le 17 Sep 2012

P. THIS, Institut Curie, Paris

Une de vos patientes, âgée de 32 ans, sous contraception orale combinée estroprogestative depuis 15 ans, vous explique qu’un cancer du sein vient d’être diagnostiqué chez sa mère. Elle vous interroge sur les effets de la contraception orale sur son risque de cancer du sein. Que lui répondez-vous ?

Alors que la mortalité par cancer du sein commence à diminuer, notamment depuis 2000, l’incidence de ce cancer est en augmentation depuis 25 ans. Aujourd’hui, pour une femme née en 1950, le risque cumulé de développer un cancer du sein avant l’âge de 75 ans est de 12,1 %. Certains facteurs de risque sont bien connus (tableau 1).
À côté des facteurs de risque familiaux et génétiques et des facteurs histologiques, on individualise des facteurs de risque hormonaux dits « endogènes » tels qu’une puberté précoce, une première grossesse menée à terme (PGMT) tardive ou une ménopause tardive. Les risques relatifs sont alors de faible amplitude, en général < 2.
Dans ce contexte, il est évidemment très important d’évaluer l’impact de la contraception orale combinée estroprogestative (COC) sur le risque de cancer du sein.

Que retenir des données de la littérature ?

De nombreuses études ont évalué l’impact de la COC sur le risque de cancer du sein.
Les études randomisées contre placebo n’étant pas réalisables, il s’agit soit d’études castémoins, soit d’étude de cohorte ou de métaanalyses. Pour être pertinents, leurs résultats doivent être ajustés sur les autres facteurs de risque de cancer du sein.
Les études les plus importantes sont répertoriées dans le tableau 2. Le risque relatif pour les utilisatrices en cours est légèrement augmenté de façon significative dans la métaanalyse du CGHFBC (RR à 1,24).
Le risque diminue après l’arrêt et rejoint celui des non-utilisatrices après 10 ans. Le risque est également légèrement augmenté dans l’étude de la cohorte norvégienne et dans la métaanalyse de la Mayo Clinic.

En revanche, les risques ne sont augmentés ni dans l’étude castémoins Womens’ Care, ni dans la cohorte d’Oxford, ni dans celle du RCGP. Enfin, certaines études retrouvent une augmentation du risque chez les femmes ayant pris une COC avant une PGMT : par exemple 1,52 (1,26-1,82) pour une durée de prise de plus de 4 ans dans la métaanalyse de la Mayo Clinic.

Qu’en est-il des contraceptions récentes ?

L’étude du Womens’ Care ne retrouvait pas de différence selon le type de progestatifs, y compris de 3e génération. Plus récemment, dans la Nurses’ Health Study II, on retrouve une augmentation significative du risque pour les utilisatrices en cours RR 1,33 (1,03-1,73). Pour une durée de prise de plus de 8 ans, le RR est à 1,42 (1,05- 1,94). Il n’est pas augmenté pour les utilisatrices antérieures.

Cette étude a retrouvé une franche augmentation du risque pour les préparations triphasiques contenant du lévonorgestrel : 3,05 (2-4,66). Le risque n’est pas augmenté pour les préparations non triphasiques à base de lévonorgestrel et les COC contenant du désogestrel, du norgestimate, et de la chlormadinone.

Quelles données sur les progestatifs seuls ?

Nous disposons de peu d’études. Dans la cohorte norvégienne, le risque était augmenté de manière significative pour les microprogestatifs : 1,6 (1,0-2,4), comme pour les pilules combinées : 1,5 (1,0-2,0).
Pour les progestatifs macrodosés tels qu’on les prescrit en France (en théorie, lorsqu’il existe, en plus du besoin contraceptif, une raison médicale telle qu’une périménopause ou des ménorragies), l’étude E3N retrouve une légère augmentation du risque pour les durées d’utilisation de plus de 4,5 ans 1,44 (1,03-2,0).

Le DIU au lévonorgestrel (SIU-LNG)

L’étude de Backman, portant sur plus 17 000 utilisatrices, n’a pas retrouvé plus de cancers du sein chez celles-ci que dans une population non utilisatrice de même tranche d’âge.
Une étude récente rétrospective castémoin (Dinger) n’a pas retrouvé de différence de survenue d’un cancer du sein entre les femmes porteuses d’un DIU au cuivre et celles porteuses d’un SIU-LNG, y compris chez les femmes en cours d’utilisation au moment du diagnostic

Quel impact de la contraception orale chez les femmes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein ?

Les données existantes restent discordantes, en raison de l’hétérogénéité des populations et des différentes définitions du risque familial. En ce qui concerne les femmes porteuses d’une mutation d’un gène BRCA 1/2, plusieurs études ont retrouvé des résultats contradictoires, mais certaines d’entre elles présentaient des biais (études rétrospectives, ou recours à des groupes témoins de femmes sans mutation génétique identifiée).
Nous citerons l’importante étude de cohorte IBCCS qui retrouve une augmentation du risque à 1,47 (1,16-1,87) chez les utilisatrices, notamment pour une durée de plus de 4 ans avant la PGMT. Plus récemment, la métaanalyse de Iodice regroupant 18 études n’a pas retrouvé d’augmentation du risque de cancer du sein chez les utilisatrices, ni d’augmentation du risque avec la durée d’utilisation ou les formules les plus récentes.
La majorité des études retrouve donc soit un risque non augmenté, soit un léger sur-risque de cancer du sein qui disparaît progressivement après l’arrêt. En toute rigueur, ces études n’étant pas randomisées, on ne peut pas éliminer complètement un biais de détection, les patientes sous contraception orale étant mieux surveillées que les femmes non traitées.
Notons, par ailleurs, que les risques, lorsqu’ils sont augmentés, sont de faible amplitude, en général < 1,5. Il existe cependant une « plausibilité biologique » liée à l’effet « promoteur » des estrogènes en carcinogenèse mammaire.
Le rôle des progestatifs est en revanche plus controversé. La PGMT induit une différenciation du tissu mammaire qui protégerait celui-ci de l’influence des substances potentiellement carcinogènes. Ce dernier point expliquerait peutêtre pourquoi une prise prolongée de COC avant la PGMT semble être le facteur de risque le plus notable.

Quels autres effets oncologiques ?

La prise de COC est associée à une réduction du risque de cancer de l’ovaire (y compris chez les femmes génétiquement prédisposées) et du risque de cancer de l’endomètre avec, pour ces deux cancers, un effet protecteur augmentant avec la durée d’utilisation. Si l’on s’intéresse à l’effet global de la COC, les grandes études de cohorte prospectives n’ont pas retrouvé d’augmentation de l’incidence ou de la mortalité par cancer (tout confondu) chez les utilisatrices.
Dans l’étude du Royal College of General Practitioners, les utilisatrices ont même une légère réduction du risque global de cancer. Toutefois, les analyses par sous-groupe montrent que la balance s’inverse avec la durée d’utilisation et que, pour les durées prolongées de prise, le risque augmente : pour plus de 8 ans d’utilisation, le risque est évalué à 1,22 (1,07-1,39).

Conclusion

La prise de COC pourrait être associée à une très légère augmentation du risque de cancer du sein pour les durées de prise prolongées avant la première grossesse menée à terme, avec un effet disparaissant 5 à 10 ans après l’arrêt. Soulignons par ailleurs que, dans la balance bénéfices/risques, il faut bien sûr prendre en compte, outre l’efficacité contraceptive de la COC, ses autres bénéfices tels que la régularisation des cycles, le traitement de l’acné, de la dysménorrhée, etc.
Toutefois, au-delà de 10 ans d’utilisation, notamment chez les femmes à risque familial de cancer du sein, il importe de prendre en compte ce léger surrisque, d’en discuter avec nos patientes et d’évoquer avec elles d’autres méthodes non hormonales. En cas d’antécédents familiaux, les risques augmentent avec le nombre d’apparentées atteintes et la précocité des cancers du sein. En cas de mutation génétique BRCA 1/2, les risques relatifs varient selon la tranche d’âge des femmes et sont très élevés, leur conférant des risques absolus cumulés de cancer du sein de l’ordre de 45 % à 65 % à l’âge de 70 ans. En cas de carcinome lobulaire in situ, les sur-risques concernent les 15 années suivant l’intervention.

Références

1. Belot A. Rapport INVS 2008.
2. Cibula D et al. Hum Reprod Update 2010 ; 16 : 631.
3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1996 ; 347 : 1713.
4. Kumle M et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002 ; 11 : 1375.
5. Kahlenborn C et al. Mayo Clin Proc 2006 ; 81 : 1290.
6. Hankinson SE et al. Cancer Causes Control 1997 ; 8 : 65.
7. Marchbanks PA et al. N Engl J Med 2002 ; 346 : 2025.
8. VesseyM, Painter R. Br J Cancer 2006 ; 95 : 385.
9. Hannaford PC et al. BMJ 2007 ; 335 : 651.
10. Hunter DJ et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010 ; 19 : 2496.
11. Brohet RM et al. J Clin Oncol 2007 ; 25 : 3831.
12. Iodice S et al. Eur J Cancer 2010 ; 46 : 2275.
13. Fabre A et al. Br J Cancer 2007 ; 96 : 841.
14. Backman T et al. Obstet Gynecol 2005 ; 106 : 813.
15. Dinger J et al. Contraception 2011 ; 83 : 211.

gynecologue femme à bouira: Le diabète gestationnel en 2012

Publié le 24 Oct 2012

A. VAMBERGUE, hôpital Claude Huriez, Lille - P. DERUELLE, hôpital Jeanne de Flandre, Lille

Depuis 40 ans, les critères de dépistage et de diagnostic du diabète gestationnel (DG) étaient largement débattus. En mars 2010, l’International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups (IADPSG) a proposé un consensus dérivé d’une grande étude internationale prospective, l’étude HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome). Cette étude a montré qu’il existe une corrélation linéaire et positive entre l’hyperglycémie maternelle et les complications périnatales et non pas un seuil cut-off à partir duquel il existe des complications (1). Un consensus international sur les modalités de dépistage et les critères diagnostiques du DG a donc été proposé par un groupe d’experts internationaux (2). Après cette publication, il convenait de proposer des recommandations françaises qui ont été émises par la Société francophone du diabète (SFD), le Collège national des gynécologues obstétriciens français (CNGOF) et la Société de périnatalogie et de néonatologie. Une année après la présentation et l’utilisation de ces nouveaux critères, il apparaît clairement que les équipes d’obstétrique et de diabétologie doivent s’organiser pour faire face à cette augmentation de prévalence du DG, ce qui soulève un certain nombre de questions.

Définition du diabète gestationnel : 2 entités

Le diabète gestationnel est défini comme un trouble de la tolérance au glucose conduisant à une hyperglycémie de sévérité variable, survenu ou reconnu pour la 1re fois pendant la grossesse. Cette définition ne tient pas compte du traitement nécessaire et de l’évolution dans le post-partum.
En réalité, cette définition recouvre deux entités :
– une anomalie de la tolérance glucidique qui est réellement apparue au cours de la grossesse, généralement en seconde partie, et disparaissant au moins temporairement en post-partum ;
– un authentique diabète, le plus souvent de type 2, mais qui peut également être de type 1, préexistant à la grossesse et découvert à l’occasion de celle-ci. Ce diabète est révélé par les modifications métaboliques induites par la gestation et il persistera après l’accouchement. La première situation est, bien sûr, la plus fréquente et c’est à cette définition que l’on se réfère lorsque l’on parle de DG. La seconde situation entre dans le cadre d’un DG d’après la définition classique mais correspond en fait à un authentique diabète, le plus souvent de type 2, méconnu avant la grossesse.

Faut-il faire un dépistage universel ou un dépistage ciblé sur facteurs de risque ?

Il existe dans la littérature des arguments en faveur du dépistage du DG qui sont l’augmentation de la morbidité maternofoetale en relation avec l’hyperglycémie ainsi que l’efficacité d’une prise en charge thérapeutique pour la réduction des complications.
Idéalement, la stratégie de dépistage retenue devrait permettre d’identifier les femmes à haut risque de complications, devant bénéficier d’une prise en charge intensive et préservant les autres d’une intervention trop importante. Le dépistage systématique est certes plus simple, mais sera associé à une augmentation de la prévalence du DG.
Les premiers résultats issus de l’étude HAPO avaient montré qu’avec les nouveaux critères, il y aurait une augmentation de la prévalence du DG, entre 16 et 18 %. Le groupe d’experts français a conclu qu’il n’y a pas d’argument pour proposer un dépistage systématique à toutes les femmes enceintes. Ce dépistage devait être ciblé sur les facteurs de risque, lesquels sont résumés dans l’encadré ci-après.

Quand et comment dépister le diabète gestationnel ?

Actuellement, la difficulté reste le diagnostic du DT2 méconnu et on estime à 15 % la proportion de DG qui sont en réalité des DT2 méconnus (3). Il est actuellement clairement admis qu’il convient, en cas de facteurs de risque, de faire la recherche du DT2 dès la 1re consultation prénatale.
Ce dépistage sera fait chez une femme ayant des facteurs de risque par la réalisation d’une glycémie à jeun. Si la glycémie à jeun est ≥ 1,26 g/l, il s’agit d’un diabète de type 2 et nous sommes dans une situation de diabète prégestationnel justifiant une prise en charge particulière.
Le groupe d’experts IADPSG a proposé de retenir comme valeur seuil 0,92 g/l pour poser le diagnostic de diabète gestationnel, proposition qui a été admise par la SFD et le CNGOF lors de la rédaction des recommandations récentes.
• Si dans cette situation de première consultation prénatale, la glycémie à jeun est ≥ à 0,92 g/l, la patiente sera considérée comme ayant un diabète gestationnel et sera d’emblée prise en charge par l’équipe de diabétologie.
• Si la glycémie à jeun est < 0,92 g/l, elle bénéficiera d’une HGPO 75 g de glucose entre 24 et 28 semaines d’aménorrhée avec mesure d’une glycémie à jeun, à 1 heure et à 2 heures. Ce dépistage peut être fait jusqu’à 32 SA. Le diagnostic de diabète gestationnel sera posé si lors de l’HGPO, une seule valeur est supérieure ou égale aux normes proposées (tableau).

Y a-t-il un bénéfice à traiter de façon intensive le diabète gestationnel ?

Les publications récentes nous ont montré que la nécessité de traiter le DG et même les formes modérées ne parait plus faire de doute. En 2005, il a été démontré dans l’étude ACHOIS, étude de cohorte randomisée contrôlée, que l’absence de traitement ou un traitement insuffisant sur le plan diabétologique est associé à une augmentation de morbidité périnatale (4). Plus récemment, Landon et al. ont évalué l’intérêt de la prise en charge des formes modérées de DG sur la morbidité maternofoetale.
Cette étude n’a pas pu montrer de différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne le critère composite.
En revanche, il est clairement démontré une diminution du poids de naissance, de la macrosomie définie par un poids de naissance > 4 kg, de la graisse néonatale, de la dystocie des épaules ainsi que du taux de césarienne. La prise en charge des formes modérées était également associée à une réduction de la prééclampsie et de l’HTA gravidique.
Il convient de noter que la prise de poids a été moins importante dans le groupe « traitement » que dans le groupe « contrôle »(5). Tous ces arguments sont en faveur d’une prise en charge intensive du diabète gestationnel par des mesures hygiéno-diététiques et/ou une activité physique en l’absence de contre-indication obstétricale et/ou une insulinothérapie.

Ya-t-il une place pour les antidiabétiques oraux au cours du DG ?

Plusieurs études récentes ont montré une bonne efficacité des antidiabétiques oraux (sulfamides ou metformine) sur l’hyperglycémie dans le DG. De plus, nous savons que ces thérapeutiques sont bien acceptées par les patientes, plus facilement gérables que l’insulinothérapie, ce qui pourrait avoir comme conséquence une réduction du coût de la prise en charge. Malgré les résultats de ces études, le traitement par antidiabétiques oraux ne fait pas partie à ce jour du traitement habituel du DG. Ils n’ont pas l’AMM pendant la grossesse et ne sont donc pas recommandés dans notre pratique clinique.

Quelles sont les modalités de prise en charge obstétricale ?

Comme cela est précisé précédemment, les modalités de dépistage et les critères diagnostiques ont été récemment établis par un consensus international. En revanche, il n’existe que peu de données relatives à la prise en charge obstétricale. En effet, les modalités de prise en charge obstétricale restent, à ce jour, controversées faute d’étude avec niveau de preuves élevé. Néanmoins, il a été démontré que le DG est associé à un risque accru de prééclampsie et de césarienne. Le surpoids et l’obésité sont des facteurs de risque indépendants. Leur association avec le DG augmente les risques par rapport aux femmes ayant un IMC normal. Les taux d’extraction instrumentale, déchirure périnéale sévère et hémorragie du post-partum ne sont pas modifiés en cas de DG. Les complications périnatales graves (malformations et décès périnataux) spécifiquement liées au DG sont rares mais elles sont augmentés en cas de diabète de type 2 préexistant à la grossesse et non identifié. La macrosomie est la principale conséquence néonatale démontrée d’un DG. Elle est le facteur essentiel lié aux complications rapportées en cas de DG. La fréquence de l’hypoglycémie néonatale est faible. Nous savons que la prise en charge obstétricale va dépendre de plusieurs facteurs, notamment du terme de diagnostic ou de dépistage du DG et surtout de la possibilité d’un DT2 méconnu découvert pendant la grossesse, du traitement de ce DG (équilibre sous diététique seule ou insulinothérapie), et de l’existence de facteurs de risque additionnels associés ou non au DG, de l’obésité qui peut être associée à un risque accru de DT2 méconnu, d’hypertension artérielle, de malformation congénitale ou de mortalité in utero. En cas de DG bien équilibré sous diététique ou sous insuline et sans retentissement foetal, il convient de proposer une prise en charge identique à celle d’une grossesse normale. Le groupe d’expert a considéré qu’il n’y avait pas d’argument justifiant un suivi clinique différent des autres grossesses. En cas de facteurs surajoutés tels qu’obésité, mauvais équilibre glycémique, HTA, il convient de proposer une surveillance plus rapprochée que le suivi prénatal mensuel en raison du risque accru de prééclampsie. En cas de déséquilibre glycémique ou avec retentissement foetal, il est recommandé de discuter des modalités et de la voie de l’accouchement avec l’équipe obstétricale.

Que deviennent ces femmes après avoir fait un diabète gestationnel ?

En post-partum immédiat, alors que la patiente est encore à la maternité, il convient de vérifier la tolérance glucidique et donner une information à la patiente. Il existe actuellement suffisamment d’études dans la littérature qui ont montré que le DG expose à un risque accru de DT2 avec un risque multiplié par 7(6). Un syndrome métabolique ou certains de ses éléments sont également plus souvent retrouvés après un DG.
La fréquence de survenue de maladies cardiovasculaires est aussi augmentée. Le DT2 peut apparaitre rapidement dans le postpartum mais le surrisque est durable, au moins 25 ans. La fréquence du DT1 ne semble pas plus élevée ; cependant, le DG peut en être le révélateur. Le dépistage du DT2 est donc recommandé lors de la consultation postnatale, avant une nouvelle consultation postnatale, puis tous les 1 à 3 ans, selon les facteurs de risque. L’allaitement et la contraception ne justifient pas de différer les tests. Le dépistage peut être réalisé par la glycémie à jeun ou l’HGPO. En effet, nous savons que la sensibilité de la glycémie à jeun est inférieure à celle de l’HGPO pour le diagnostic de DT2. Le dosage de l’HbA1c n’est actuellement pas recommandé en France bien que plus simple. Le DG doit être considéré comme un marqueur de risque du DT2. Nous savons que les mesures de prévention sont efficaces. Ceci doit nous inciter à proposer des stratégies d’intervention qui seront bénéfiques pour ces femmes mais également pour ces enfants. Cependant, en pratique clinique, il est à ce jour très difficile de sensibiliser ces femmes au suivi médical, au maintien des mesures hygiéno-diététiques et à l’activité physique. Le risque de diabète ne semble pas être un facteur de motivation. De plus, ces patientes ne sont pas revues, ni par l’obstétricien ni par le diabétologue. C’est le médecin généraliste qui sera amené à la revoir et ceci doit nous inciter à mettre en place très précocement, au moment du diagnostic de diabète gestationnel, une collaboration active avec le médecin généraliste afin qu’il puisse prendre le relais au décours de l’accouchement.

Qu’ont changé ces nouvelles recommandations dans notre pratique clinique ?

Ces nouvelles recommandations ont été finalement rapidement suivies par les acteurs de santé et soulèvent à ce jour un certain nombre de questions. Même si cette prévalence est dépendante de facteurs de risque, notamment du surpoids et de l’obésité, on constate globalement une augmentation de la prévalence, quelles que soient les régions. Ceci a comme corollaire la nécessité de revoir les moyens affectés à cette thématique, de réfléchir à la mutualisation entre les équipes de diabétologie et d’obstétrique afin de faire face et de pouvoir prendre en charge ces patientes. Il semble apparaître que les patientes diabétiques de type 2, qui étaient méconnues, soient plus rapidement repérées en début de grossesse. En cas de diabète gestationnel diagnostiqué sur la glycémie à jeun ≥ 0,92 g/l et pour lesquelles la prise en charge intensive diabétologique est débutée immédiatement, se pose la question de savoir si cette prise en charge pourrait être allégée au cours du suivi. Nous n’avons pas encore la réponse et il est nécessaire d’avoir rapidement des données françaises. Le second point qui apparaît majeur est la nécessité d’une collaboration active avec tous les acteurs de santé, coordonnée par le médecin généraliste, pour assurer le suivi de ces femmes après l’accouchement car, pour le moment, quelles que soient les régions françaises, ceci reste un échec. C’est un véritable challenge puisque nous avons identifié une population à très haut risque de diabète de type 2 à laquelle nous pourrions proposer des stratégies de prévention qui sont efficaces. Néanmoins, l’organisation de cette prise en charge reste à mettre en place.