P. THIS, Institut Curie, Paris
Une de vos patientes, âgée de 32 ans, sous
contraception orale combinée estroprogestative depuis 15 ans, vous
explique qu’un cancer du sein vient d’être diagnostiqué chez sa mère.
Elle vous interroge sur les effets de la contraception orale sur son
risque de cancer du sein. Que lui répondez-vous ?
Alors que la mortalité par cancer du sein
commence à diminuer, notamment depuis 2000, l’incidence de ce cancer est
en augmentation depuis 25 ans. Aujourd’hui, pour une femme née en 1950,
le risque cumulé de développer un cancer du sein avant l’âge de 75 ans
est de 12,1 %. Certains facteurs de risque sont bien connus (tableau 1).
À côté des facteurs de risque familiaux et génétiques et des facteurs
histologiques, on individualise des facteurs de risque hormonaux dits «
endogènes » tels qu’une puberté précoce, une première grossesse menée à
terme (PGMT) tardive ou une ménopause tardive. Les risques relatifs
sont alors de faible amplitude, en général < 2.
Dans ce contexte, il est évidemment très important d’évaluer l’impact
de la contraception orale combinée estroprogestative (COC) sur le
risque de cancer du sein.
Que retenir des données de la littérature ?
De nombreuses études ont évalué l’impact de la COC sur le risque de cancer du sein.
Les études randomisées contre placebo n’étant pas réalisables, il
s’agit soit d’études castémoins, soit d’étude de cohorte ou de
métaanalyses. Pour être pertinents, leurs résultats doivent être ajustés
sur les autres facteurs de risque de cancer du sein.
Les études les plus importantes sont répertoriées dans le tableau 2.
Le risque relatif pour les utilisatrices en cours est légèrement
augmenté de façon significative dans la métaanalyse du CGHFBC (RR à
1,24).
Le risque diminue après l’arrêt et rejoint celui des non-utilisatrices
après 10 ans. Le risque est également légèrement augmenté dans l’étude
de la cohorte norvégienne et dans la métaanalyse de la Mayo Clinic.
En revanche, les risques ne sont augmentés ni dans l’étude castémoins
Womens’ Care, ni dans la cohorte d’Oxford, ni dans celle du RCGP.
Enfin, certaines études retrouvent une augmentation du risque chez les
femmes ayant pris une COC avant une PGMT : par exemple 1,52 (1,26-1,82)
pour une durée de prise de plus de 4 ans dans la métaanalyse de la Mayo
Clinic.
Qu’en est-il des contraceptions récentes ?
L’étude du Womens’ Care ne retrouvait pas de différence selon le type
de progestatifs, y compris de 3e génération. Plus récemment, dans la
Nurses’ Health Study II, on retrouve une augmentation significative du
risque pour les utilisatrices en cours RR 1,33 (1,03-1,73). Pour une
durée de prise de plus de 8 ans, le RR est à 1,42 (1,05- 1,94). Il n’est
pas augmenté pour les utilisatrices antérieures.
Cette étude a retrouvé une franche augmentation du risque pour les
préparations triphasiques contenant du lévonorgestrel : 3,05 (2-4,66).
Le risque n’est pas augmenté pour les préparations non triphasiques à
base de lévonorgestrel et les COC contenant du désogestrel, du
norgestimate, et de la chlormadinone.
Quelles données sur les progestatifs seuls ?
Nous disposons de peu d’études. Dans la cohorte norvégienne, le
risque était augmenté de manière significative pour les
microprogestatifs : 1,6 (1,0-2,4), comme pour les pilules combinées :
1,5 (1,0-2,0).
Pour les progestatifs macrodosés tels qu’on les prescrit en France
(en théorie, lorsqu’il existe, en plus du besoin contraceptif, une
raison médicale telle qu’une périménopause ou des ménorragies), l’étude
E3N retrouve une légère augmentation du risque pour les durées
d’utilisation de plus de 4,5 ans 1,44 (1,03-2,0).
Le DIU au lévonorgestrel (SIU-LNG)
L’étude de Backman, portant sur plus 17 000 utilisatrices, n’a pas
retrouvé plus de cancers du sein chez celles-ci que dans une population
non utilisatrice de même tranche d’âge.
Une étude récente rétrospective castémoin (Dinger) n’a pas retrouvé
de différence de survenue d’un cancer du sein entre les femmes porteuses
d’un DIU au cuivre et celles porteuses d’un SIU-LNG, y compris chez les
femmes en cours d’utilisation au moment du diagnostic
Quel impact de la contraception orale chez les femmes ayant des antécédents familiaux de cancer du sein ?
Les données existantes restent discordantes, en raison de
l’hétérogénéité des populations et des différentes définitions du risque
familial. En ce qui concerne les femmes porteuses d’une mutation d’un
gène BRCA 1/2, plusieurs études ont retrouvé des résultats
contradictoires, mais certaines d’entre elles présentaient des biais
(études rétrospectives, ou recours à des groupes témoins de femmes sans
mutation génétique identifiée).
Nous citerons l’importante étude de cohorte IBCCS qui retrouve une
augmentation du risque à 1,47 (1,16-1,87) chez les utilisatrices,
notamment pour une durée de plus de 4 ans avant la PGMT. Plus récemment,
la métaanalyse de Iodice regroupant 18 études n’a pas retrouvé
d’augmentation du risque de cancer du sein chez les utilisatrices, ni
d’augmentation du risque avec la durée d’utilisation ou les formules les
plus récentes.
La majorité des études retrouve donc soit un risque non augmenté,
soit un léger sur-risque de cancer du sein qui disparaît progressivement
après l’arrêt. En toute rigueur, ces études n’étant pas randomisées, on
ne peut pas éliminer complètement un biais de détection, les patientes
sous contraception orale étant mieux surveillées que les femmes non
traitées.
Notons, par ailleurs, que les risques, lorsqu’ils sont augmentés,
sont de faible amplitude, en général < 1,5. Il existe cependant une «
plausibilité biologique » liée à l’effet « promoteur » des estrogènes
en carcinogenèse mammaire.
Le rôle des progestatifs est en revanche plus controversé. La PGMT
induit une différenciation du tissu mammaire qui protégerait celui-ci de
l’influence des substances potentiellement carcinogènes. Ce dernier
point expliquerait peutêtre pourquoi une prise prolongée de COC avant la
PGMT semble être le facteur de risque le plus notable.
Quels autres effets oncologiques ?
La prise de COC est associée à une réduction du risque de cancer de
l’ovaire (y compris chez les femmes génétiquement prédisposées) et du
risque de cancer de l’endomètre avec, pour ces deux cancers, un effet
protecteur augmentant avec la durée d’utilisation. Si l’on s’intéresse à
l’effet global de la COC, les grandes études de cohorte prospectives
n’ont pas retrouvé d’augmentation de l’incidence ou de la mortalité par
cancer (tout confondu) chez les utilisatrices.
Dans l’étude du Royal College of General Practitioners, les
utilisatrices ont même une légère réduction du risque global de cancer.
Toutefois, les analyses par sous-groupe montrent que la balance
s’inverse avec la durée d’utilisation et que, pour les durées prolongées
de prise, le risque augmente : pour plus de 8 ans d’utilisation, le
risque est évalué à 1,22 (1,07-1,39).
Conclusion
La prise de COC pourrait être associée à une très légère augmentation
du risque de cancer du sein pour les durées de prise prolongées avant
la première grossesse menée à terme, avec un effet disparaissant 5 à 10
ans après l’arrêt. Soulignons par ailleurs que, dans la balance
bénéfices/risques, il faut bien sûr prendre en compte, outre
l’efficacité contraceptive de la COC, ses autres bénéfices tels que la
régularisation des cycles, le traitement de l’acné, de la dysménorrhée,
etc.
Toutefois, au-delà de 10 ans d’utilisation, notamment chez les femmes
à risque familial de cancer du sein, il importe de prendre en compte ce
léger surrisque, d’en discuter avec nos patientes et d’évoquer avec
elles d’autres méthodes non hormonales. En cas d’antécédents familiaux,
les risques augmentent avec le nombre d’apparentées atteintes et la
précocité des cancers du sein. En cas de mutation génétique BRCA 1/2,
les risques relatifs varient selon la tranche d’âge des femmes et sont
très élevés, leur conférant des risques absolus cumulés de cancer du
sein de l’ordre de 45 % à 65 % à l’âge de 70 ans. En cas de carcinome
lobulaire in situ, les sur-risques concernent les 15 années suivant
l’intervention.
1. Belot A. Rapport INVS 2008.
2. Cibula D et al. Hum Reprod Update 2010 ; 16 : 631.
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4. Kumle M et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002 ; 11 : 1375.
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7. Marchbanks PA et al. N Engl J Med 2002 ; 346 : 2025.
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15. Dinger J et al. Contraception 2011 ; 83 : 211.
